Update Monther onderzoek – 2

24 november 2021

Project Monther Abu-Remaileh (Universiteit Stanford, USA) 

Monther is al enige tijd bezig met een zeer belangrijk project omdat hij zich richt op de meer fundamentele vragen zoals: wat is nu precies de functie van het CLN3 eiwit dat in de membraan van het lysosoom zit? En wat gaat daar nu eigenlijk mis in de lysosomen van Batten patiënten?  

Ondertussen weten wij dankzij het werk van Monther dat het CLN3 eiwit noodzakelijk is om een specifieke groep van afvalproducten van vetten uit het lysosoom te krijgen, zodat deze weer gerecycled kunnen worden en voor de hernieuwing van vetten gebruikt kunnen worden. Vetten zijn essentiële bestanddelen van de membraan die iedere cel in ons lichaam omsluit en ook beschermd. Om cellen gezond te houden moeten vetten in de celmembraan vernieuwd worden. Vooral onze zenuwcellen zijn hiervan sterk afhankelijk. Als CLN3 niet functioneert hopen afvalproducten van specifieke belangrijke vetten die gerecycled moeten worden zich in het lysosoom op. Wat nieuw is: de opstapeling heeft ook negatieve effecten op de afbraak van andere vetten die ook bestanddeel zijn van de celmembraan, en die ook gerecycled en vernieuwd moeten worden. In het kort, als de functie van CLN3 ontbreekt komt het tot een filevorming van afvalproducten van vetten die voor de vernieuwing van membranen nodig zijn en dit vernieuwingsproces is nodig om cellen en vooral zenuwcellen gezond te houden. Zenuwcellen kunnen zich namelijk niet door celdeling vernieuwen zoals de meeste cellen in ons lichaam.  

Ook in andere lysosomale stapel ziektes zoals bijvoorbeeld Gaucher en de ziekte van Niemann-Pick hopen zich vet producten op. Voor deze ziektes heeft men een zogenaamde substraat reductie therapie kunnen ontwikkelen. Deze kan deels verhinderen, dat zich afvalproducten te veel opstapelen. Bij een deel van de patiënten slaat deze therapie aan en heeft positieve uitwerkingen op symptomen. Kort gezegd, deze medicamenten verlagen de ophoping van afbraakproducten en daardoor kunnen afbraakprocessen in het lysosoom beter in evenwicht worden gehouden. Het resultaat is dat het lysosoom langer en beter kan blijven functioneren.  

Een andere optie om afvalproducten binnen het lysosoom op te lossen is met behulp van enzym of gentherapie. In beide gevallen wordt het enzym dat ontbreekt weer als eiwit of als gen aan de hersenen toegevoegd. Voor de CLN2 ziekte werd in de laatste jaren de enzym eiwit therapie ontwikkeld. CLN2 patiënten ontvangen elke twee weken weer een verse dosis enzym dat via een infuus direct in de hersenvloeistof wordt afgeleverd. Ook CLN2 gentherapie staat voor de deur en geeft hoop, dat op deze manier een eenmalige langdurige therapie mogelijk is.  

Door de volle focus van Monther op de issues die met de verstoorde afbraak bij CLN3 te maken hebben, krijgen we dus steeds beter inzicht op welke behandelmethoden er wellicht mogelijk zijn. Er gebeurt op dit moment veel. Toepassing van zogenaamde CRISPR gene-editing technieken schijnt op dit moment voor het herstel van het CLN3 gen nog niet mogelijk te zijn. Dat heeft te maken met het feit dat het CLN3 gen in alle cellen kapot is en dus waarschijnlijk ook in alle of de meeste cellen in de hersenen gerepareerd zou moeten worden om een goede therapie te garanderen. Dat is op dit moment technisch nog niet mogelijk. 

Wel hebben we een mogelijke andere vorm van therapie in het zicht die gebaseerd is op het gebruik van zogenaamde anti-sense oligonucleotiden (ASO). Dit zijn eigenlijk korte stukjes DNA die ervoor kunnen zorgen dat fouten in het aflezen van het bij patiënten meest voorkomende kapotte CLN3 gen weer tot een deels functioneel eiwit kunnen leiden. Michelle Hastings in samenwerking met het biotech bedrijf Ionis heeft deze therapie aanzet kortgeleden gepubliceerd. Samen met de Duitse NCL Stiftung hebben we ervoor gezorgd dat Monther en Michelle gezamenlijk aan een kleinschalig project bezig zijn om te kijken of de ASO aanzet tot een deels functioneel CLN3 eiwit kan voeren. Onze hoop is, dat wij in het komende jaar een duidelijk antwoord krijgen of deze behandelmethode goede kansen heeft om patiënten te helpen.  

Er worden nu dus serieuze stappen gezet om te kijken of en welke therapie kansen maakt om patiënten te helpen. Het wetenschappelijk werk van Monther is de eerste grote doorbraak richting functiebeschrijving van het CLN3 eiwit. De resultaten zijn ter publicatie voorgelegd en worden hopelijk begin volgend jaar gepubliceerd. Deze bieden nieuwe perspectieven, niet alleen voor nieuwe therapieën, maar ook voor de ontwikkeling van CLN3 biomarkers die van essentieel belang zijn voor aankomende therapieën, en die we hopelijk ook in Nederland kunnen starten. We moeten wel de realiteit in ogenschouw houden en verwachtingen managen. De stichting zit hier bovenop. Ook wij moeten vaak accepteren dat de ontwikkeling van nieuwe therapieën helaas geen snel proces is, maar een met vele potentiële hindernissen is. Veiligheid, ongewenste bijwerkingen, en uiteindelijk aantonen dat het werkelijk werkt zijn allemaal zaken die met de uiterste zorgvuldigheid bewaakt moeten worden.

Uiteraard doen wij er alles aan om de druk op de ketel te houden door zowel het WKZ alsook Monther periodiek om updates te vragen en (online) meetings te hebben over de voortgang. Lees hier de eerdere update van Monther.