Een zebravis model voor de ziekte van Batten

Blog van Helen Roessler, postdoctoraal onderzoeker bij het Wilhelmina Kinderziekenhuis in Utrecht

Een zebravismodel voor de ziekte van Batten

Doorbraken in onderzoek naar zeldzame genetische ziekten, zoals Batten, komen vaak van (dier)model-onderzoek in het lab. In deze (dier)modellen kunnen we onderzoeken wat we vaak (nog) niet in patiënten kunnen onderzoeken, zoals ziektemechanismen en mogelijke behandelingen. De huidige modelsystemen voor de ziekte van Batten zijn al van onschatbare waarde gebleken voor het bestuderen van de aandoening inclusief mogelijke aanknopingspunten voor therapie. Daarom hebben we een nieuw diermodel voor deze aandoening ontwikkeld; een zebravis die goed werkend CLN3-eiwit mist, vergelijkbaar met patiënten met deze ziekte.

Waarom de zebravis?

In de afgelopen jaren is de zebravis naar voren gekomen als een populair modelsysteem voor zowel hersen- als oogaandoeningen, omdat ze erg lijken op het menselijk brein en de ogen. Bovendien heeft de zebravis verschillende voordelen ten opzichte van bijvoorbeeld muismodellen. De kleine lichaamsgrootte en het gemak van kweken en onderhoud maken zebravissen ideaal voor het gelijktijdig testen van meerdere behandelingsopties.

De eerste stap na het ontwikkelen van een zebravismodel van een genetische aandoening omvat het in kaart brengen van wat we kunnen zien aan de zebravis. Hier kunnen verschillende experimentele technieken worden gebruikt om te onderzoeken of de zebravis vergelijkbare ziektekenmerken vertoont als personen met CLN3-ziekte. Dit kan worden gedaan tijdens meerdere tijdstippen in de levensduur van de zebravis, waarbij verschillende fasen betrokken zijn: larve, juveniele en volwassen fase (Figuur 1).

Figuur 1: Tijdlijn van het zebravismodel van de CLN3-ziekte

Bron: Vaz et al (2018), Front. Neurol

CLN3-zebravismodel

We zijn begonnen met het in kaart brengen van ons CLN3-zebravismodel in het larve stadium wanneer ze 5 dagen oud zijn. Hier onderzoeken we verschillende kenmerken die zich typisch vroeg ontwikkelen bij mensen met CLN3-ziekte, zoals de ophoping van opslagmateriaal in lysosomen en de ontwikkeling van problemen met het gezichtsvermogen.

Problemen met gezichtsvermogen

Om mogelijke problemen met het gezichtsvermogen van vissen te beoordelen, meten we hun reactie op licht en vergelijken die met vissen die nog goed werkend CLN3-eiwit bezitten. Toen de larven 5 dagen oud waren, konden we geen verschillen ontdekken, wat betekent dat CLN3-zebravissen waarschijnlijk in een later stadium problemen met het gezichtsvermogen zullen krijgen. Onderzoeken naar kenmerken in/bij de lysosomen zijn momenteel nog aan de gang. Hier voegen we kleurstoffen toe aan lysosomen of in verwacht opslagmateriaal in lysosomen van CLN3-patiënten om deze zichtbaar te maken onder de microscoop.

Ook bereiden we ons voor om deze kenmerken te onderzoeken bij volwassen vissen waar de kans op het tegenkomen van CLN3-ziektegerelateerde kenmerken veel groter is. Zodra we dergelijke kenmerken in de vissen hebben gevonden, zullen we hun ziekteverloop in detail onderzoeken en proberen deze afwijkingen te behandelen.