Dr. Monther Abu-Remaileh (Universiteit van Stanford, CA, USA)

Stichting Beat Batten investeert ook de komende jaren weer volop in onderzoek naar de ziekte van Batten om hopelijk in de nabije toekomst richting behandeling te kunnen gaan. Een van deze onderzoeken is het project van Dr. Monther Abu-Remaileh inzake de werking van het CLN3 eiwit. Dit onderzoek wordt in samenwerking met de NCL Stiftung gefinancierd.

Project Dr. Monther Abu-Remaileh (Universiteit van Stanford, CA, USA)

De doelstellingen van dit onderzoek zijn:

1. Inzicht verschaffen in de exacte functie van het CLN3 eiwit.
2. Testen of nieuwe therapeutische strategieën het stofwisselingsdefect bij CLN3 kunnen compenseren. (Zoals bijvoorbeeld het activeren van lysosomale ionenkanalen en exon skipping antisense oligonucleotide (ASO techniek).
3. Karakteriseren van, en het beter inzicht krijgen in, de enzymen, die voor de afbraak van de zich bij CLN3 in lysosomen ophopende stoffen verantwoordelijk zijn om mogelijkheden voor therapie zoals substraat reductie te onderzoeken. 
4. Identificatie van biomarkers voor de CLN3 variant van de ziekte van Batten. Biomarkers dienen in de kliniek onder andere om beter en sneller te kunnen bepalen of een therapie werkt.

In de afgelopen jaren hebben wetenschappers verschillende CLN3 dier- en celmodellen ontwikkeld. Daarbij zijn de doelstellingen vooral om:

1. De functie van het CLN3 eiwit op te lossen.
2. Te onderzoeken waarom en welke zenuwcellen bij deze ziekte afsterven.
3. Om therapieën te kunnen testen.

De grote wens is dat de inzichten in de exacte functie van het CLN3 eiwit aanleiding geeft tot nieuwe mogelijkheden voor therapieën. Modellen zoals de CLN3 muis en menselijke zenuwcelmodellen hebben veel inzicht gegeven in wat er zoal in de cellen én op orgaanniveau mis gaat wanneer CLN3 ontbreekt. Desondanks kennen wij de exacte functie van het CLN3 eiwit nog niet. Dankzij de ontwikkeling van een baanbrekende nieuwe techniek door Dr. Abu-Remaileh en zijn collega’s is het kortgeleden gelukt om intacte lysosomen snel uit cellen en weefsels te isoleren. Met behulp van de massaspectrometrie (dit is een techniek die gebruikt kan worden voor de identificatie, kwantificatie en profilering van isotopen, moleculen en molecuul complexen in zeer kleine hoeveelheden van chemische en biologische mengsels) kon zo de inhoud van de stofwisselingsproducten in het lysosoom bepaald worden. Op deze manier hebben Dr. Abu-Remaileh en zijn collega’s het zogenaamde lysosomale metaboloom van gezonde cellen kunnen vergelijken met dat van cellen waarin CLN3 ontbreekt.
De uitkomst is heel verrassend. Bij CLN3 hoopt zich een hele specifieke set van afvalproducten massaal op in het lysosoom. Soortgelijke ophopingen zijn bekend uit andere stofwisselingsziekten met defecten in het lysosoom. Voorbeelden hiervan zijn onder andere de ziekte van Niemann-Pick en Tats-Sachs. Uniek en specifiek voor CLN3 is de groep van afbraakstoffen van membranen die zich bij CLN3 in het lysosoom ophopen. Deze vormen een soort ‘handtekening’ die specifiek voor de ziekte CLN3 is. Het CLN3 eiwit is dus essentieel om een heel specifieke groep van afbraakproducten van membranen uit het lysosoom te transporteren. 

Onderzoeksprogramma

In het nieuwe onderzoeksprogramma van Dr. Abu-Remaileh en zijn team, wat door Stichting Beat Batten en de NCL Stiftung gezamenlijk gefinancierd wordt, wil het team een aantal belangrijke vragen beantwoord krijgen. Ondermeer of de CLN3 specifieke handtekening van stoffen als biomarker kan dienen om te kunnen bepalen of een therapie bij CLN3 patiënten werkt. Tussen CLN3 patiënten onderling varieert het ziekteverloop sterk. Dit heeft belangrijke consequenties voor de ontwikkeling van therapieën. Bij gebrek aan goede biomarkers is het moeilijk om de werking van nieuwe therapieën bij CLN3 patiënten te bepalen. Biomarkers die uitslag geven over het ziekteverloop en de werking die therapieën kunnen geven zijn bij CLN3 van essentieel belang.

Doelstellingen van het team zijn tevens om te bepalen of twee verschillende therapiemogelijkheden, die zich op dit moment in de pre-klinische ontwikkelingsfase bevinden (ionenkanaal activatoren en antisense oligonucleotiden) in staat zijn de ophoping van afbraakstoffen bij CLN3 tegen te werken.

Therapieën

Daarnaast is het doel om te bepalen via welke route de groep van afbraakstoffen in het CLN3 lysosoom ontstaan, en welke van deze stoffen die zich ophopen giftig zijn voor zenuwcellen. Bij stofwisselingsziekten is de ophoping van afbraakstoffen in het lysosoom vaak een belangrijke reden voor de giftigheid en het afsterven van getroffen cellen. Om dit effect tegen te gaan kunnen zogenaamde substraat reductie therapieën hulp bieden. Dergelijke therapieën worden bij sommige ziekten al succesvol aangeboden. Bij CLN3 kunnen wij nog niet uitsluiten dat er een gebrek aan bouwstoffen ontstaat door het defect in de recycling van afbraakstoffen. De toekomst moet uitwijzen of dit een belangrijk aspect is bij de ziekte en of dit misschien door aangepaste voeding gedeeltelijk gecompenseerd kan worden.

Looptijd

Monthers vervolgproject is gestart in november 2020 en zal naar verwachting een looptijd hebben van 2-3 jaar. Tijdens deze onderzoeksperiode zullen wij via korte berichten updates geven over de ontwikkelingen en hopelijk over de vorderingen die het onderzoeksteam maakt. 

Lees meer over de onderzoeken die door Stichting Beat Batten mede-gefinancierd worden.