Update Monther onderzoek

26 februari 2021

In samenwerking met onze Duitse partner stichting, de NCL stiftung in Hamburg financieren we het vervolgonderzoek van Monther Abu-Remaileh. Daarom vond vrijdag 5 februari de eerste online meeting plaats over de updates van het onderzoek van Monther. Op de foto zien jullie linksboven Herman van der Putten (NCL Stiftung), rechtsonder Frank Stehr (NCL  Stiftung),  linksonder Dr. Monther Abu Remaileh en Ronald Jansen rechtsboven. De komende jaren zullen we regelmatig deze gesprekken voeren zodat zowel wij als jullie geïnformeerd blijven over de voortgang van Monther’s onderzoek.

Het was vrijdagavond 6 uur, maar 9 uur in de ochtend bij Monther, toen we hem belden. Hij had een uur voordat hij college moest geven. De laatste keer dat ik (Ronald) hem persoonlijk trof was bij het internationale NCL congres in Londen in 2018. Monther werkt in zijn lab aan de kleinste onderdelen van de hersencel die bij NCL3, de ziekte van Batten, van belang zijn. Daarnaast heeft hij ook oog voor de patiënt. In Londen vertelde ik hem alles over Roel en ook nu begon het gesprek over hem. Daarna waren we toch vooral nieuwsgierig naar het werk van Monther tot nu toe.

Monther heeft de beschikking over een team van 3 mensen. Het team focust zich met name op de volgende onderzoeken/werkzaamheden:

1. Het vinden van biomarkers.
2. Onderzoeken wat de toxiciteit bij CLN3 veroorzaakt.
3. Inzicht in de structuur van CLN3.

1. Het vinden van biomarkers

Het belang hiervan is groot. Als er een behandeling komt, wil je kunnen vaststellen of deze aanslaat en wat het effect ervan is. Dat is een grote uitdaging bij NCL3, de ziekte van Batten omdat het ziektebeeld van patiënt tot patiënt nogal uiteenloopt. Hierdoor is het zo moeilijk om bij NCL3 patiënten op grond van klinische parameters (zoals beschreven in de Unified Batten Disease Rating Scale, UBDRS) binnen een redelijk korte tijdsduur te bepalen of een therapie aanslaat. Daarom wil men het liefst objectief meetbare parameters hebben die men in het ideale geval in het bloed van de patiënt kan meten, om te zien of een therapie aanslaat. Monther kijkt in eerste instantie naar hersenvocht (ruggenmerg vloeistof) oftewel cerebrospinale vloeistof (CSF), omdat je hier het dichtst bij de hersenen bent en de beste kansen hebt om zogenaamde biomarkers te vinden die weerspiegelen wat er met het metabolisme (processen in de cel) verkeerd gaat. Heb je eenmaal een biomarker, dan kun je die in het ideale geval gebruiken voor diagnose, om het verloop van de ziekte te vervolgen maar ook om te bepalen of een therapie bij patiënten aanslaat.

2. Het onderzoeken van toxiciteit

Uit deel 1 van het onderzoek van Monther is al duidelijk geworden, dat bij NCL3 patiënten afvalstoffen zich ophopen in het zogenaamde lysosoom. Hierbij gaat het niet alleen om eindproducten voor de recycling die in de cel weer als bouwstoffen dienen. Monther heeft geconstateerd dat ook nog andere voorloper producten zich ophopen die giftige eigenschappen kunnen bezitten op grond van ervaringen bij andere ziektes. Een belangrijke bevinding. Tevens probeert Monther te achterhalen of het CLN3 eiwit zelf een transportfunctie heeft. Daarnaast wil hij meer te weten komen wat er in de cel misgaat. Veel onderzoek richt zich op de functie van het lysosoom in de cel. Het lysosoom is echter geen op zich zelfstaand onderdeel in de cel. Lysosomen staan in direct contact met andere organellen (onderdelen) in de cel. Deze contactpunten zijn belangrijk voor de uitwisseling van recyclebare bouwstoffen die het lysosoom doorgeeft aan andere organellen waar ze weer als bouwstenen kunnen dienen. Tot deze organellen die in contact staan met lysosomen behoren onder andere ook mitochondriën, de energie fabrieken in de cel. Uit onderzoek in andere laboratoria, zoals dat van Susan Cotman in Boston weten we, dat bij de ziekte van NCL3 de functie van mitochondriën suboptimaal is.

3. De structuur van CLN3

Om beter te begrijpen wat er gebeurt en misgaat in de cel waarin een bepaald eiwit ontbreekt, kijkt men naar de driedimensionale structuur van gezonde eiwitten. Uit deze structuur kan men vaak veel over de functie van een eiwit te weten komen, bijvoorbeeld of een eiwit een transport functie heeft, of het een kanaal is om ionen door te laten, maar ook of een eiwit met andere eiwitten direct contact maakt om deze of zichzelf te reguleren. Werk dat onder andere gedaan is in het laboratorium van Stefaan Lefrancois in Canada heeft laten zien dat het CLN5 eiwit, wat bij de NCL5 ziekte defekt is, contact maakt met het CLN3 eiwit. Met andere woorden CLN3 en CLN5 zouden wel eens een regulatorische eenheid kunnen zijn, waarbij het ene eiwit de functie van het andere eiwit reguleert. Het is daarom waarschijnlijk ook niet zo verbluffend, dat CLN3 en CLN5 patiënten klinisch gezien veel gemeenschappelijke symptomen hebben. DIt maakt het des te meer belangrijk om te begrijpen hoe en wat deze interacties tussen eiwitten voor de ziekte betekenen. Hoe dat precies in zijn werk gaat, wil Monther graag onderzoeken.

Tot slot bespraken we de zeer interessante ontwikkelingen bij Michelle Hastings die zij kortgeleden gepubliceerd heeft. Dat heeft betrekking op zogenaamde anti-sense oligonucleotiden (ASO) om een exon skipping in het meest voorkomende foutieve CLN3 gen te kunnen bewerkstelligen. De ASO zorgt ervoor dat een stukje gen wordt overbrugd (exon skipping), waardoor het uitlezen van de genetische informatie om het CLN3 eiwit te produceren min of meer doorgaat, waar het nu bij de meeste Batten patiënten stopt en waardoor het functieverlies uiteindelijk optreedt. Het samenbrengen van de kennis die is opgebouwd in het lab van Monther over wat CLN3 doet en de resultaten van de ASO exon skipping, is dus heel relevant omdat dit antwoord kan geven op de vraag of de ASO de functie van CLN3 op zijn minst deels kan herstellen en of exon skipping een mogelijke therapie voor deze ziekte kan zijn.

We staan nu aan het begin van het 2^e deel van het onderzoekswerk van Monther. Vandaar nu nog de vele vragen. De komende tijd hopen we bij vervolgmeetings beetje bij beetje antwoorden te krijgen op de vele vragen die nog kleven aan CLN3, het werk van Monther, en dat van andere wetenschappers. De volgende call met Monther zal in het voorjaar zijn. Graag tot dan!

Ronald Jansen

Voorzitter Stichting Beat Batten