Hoopvolle resultaten vanuit Stanford University

Hoopvolle resultaten vanuit Stanford University

Al 3 jaar financiert onze stichting, samen met de Duitse NCL Stiftung fundamenteel onderzoek. Oftewel, met dit onderzoek willen we nieuwe kennis verwerven over wat er precies fout gaat in lichaamscellen van CLN3 patiënten. Van bepaalde cellen, zoals zenuwcellen, weten we al wel veel over wat er niet goed gaat bij deze patiënten, maar het echte waarom, daar was nog geen antwoord op. Om hopelijk over niet al te lange tijd in de richting van een mogelijke behandeling te gaan, is het essentieel om te weten waarom het bij CLN3 patiënten fout gaat. Pas dan kun je gericht werken aan de oplossing van het probleem. De resultaten van het in de afgelopen jaren uitgevoerde onderzoek, onder leiding van professor Abu Remaileh, geven daar nu voor het eerst inzicht in. De resultaten zijn zo baanbrekend, dat vorige maand zijn artikel is gepubliceerd in Nature, één van de meest toonaangevende wetenschappelijke tijdschriften. Hieronder proberen we zo eenvoudig mogelijk uit te leggen wat dit onderzoek aantoont. En ook staan we stil bij wat deze resultaten betekenen voor vervolgonderzoeken.

Wat gaat er fout in de lichaamscellen van een Batten patiënt?

Het bij de ziekte van Batten betrokken eiwit wordt CLN3 genoemd. Dit eiwit zit verankerd in de wand van het lysosoom, de recyclingfabriek van de cel*. Bij de ziekte van Batten is het CLN3-eiwit niet goed aangemaakt. In deze vorm kan het CLN3-eiwit niet goed werken. Hoe het CLN3-eiwit precies werkt was overigens tot voor kort niet bekend. Wel het resultaat: afvalstoffen die zich opstapelen in het lysosoom. We weten dat door deze stapeling de recycling in het lysosoom niet goed meer werkt en dat het dan ook mis gaat met het verwerken (en hergebruiken) van afvalstoffen in de cel. Daarom gaan veel cellen uiteindelijk dood wat leidt tot de bekende vormen van uitval van functies bij CLN3 patiënten.

Het heeft lang geduurd voordat we iets meer te weten zijn gekomen over de functie van het CLN3-eiwit. Dat komt, omdat het lysosoom een heel klein onderdeeltje is van een cel en daarom is het lastig om het apart van de cel te kunnen bestuderen. Het is prof. Abu Remaileh en zijn team gelukt om lysosomen uit mensen- en muizen cellen vrij te maken. Met behulp van de modernste technieken is het tegenwoordig mogelijk om in de lysosomen alle daarin voorkomende organische stoffen op te sporen. Zo kan men van de onderzochte lysosomen vaststellen welke storingen er bij de recycling plaatsvinden.

Wat hebben de onderzoekers gevonden?

In het hierboven genoemde artikel is verslag gedaan van het onderzoek naar lysosomen uit gekweekte mensencellen en hersencellen van de muis. Prof. Abu Remaileh en zijn collega’s hebben gekeken of er verschillen zijn in organische stoffen tussen “zieke” lysosomen ten opzichte van de “niet-zieke”. En zo ja, welke stoffen dat zijn en in welke hoeveelheden ze aanwezig zijn. Ze hebben ontdekt dat een aantal organische stoffen – die glycerofosfodi-esters (GPDs) heten – enorm opstapelen in lysosomen met een afwijkend CLN3-eiwit. Deze massieve stapeling komt voor in lysosomen van “zieke” (gekweekte) mensencellen én in lysosomen van “zieke” muizenhersencellen.

GPDs zijn vetachtige stoffen, die door het lysosoom gerecycled zijn vanuit niet-werkende resten van de celwand. GPDs zijn erg belangrijk voor de cel, ze zijn o.a. nodig als nieuwe bouwstenen voor de reparatie van de celwand, dus het is belangrijk dat ze uit het lysosoom verwijderd worden en de cel binnengaan. De onderzoekers hebben nu gevonden dat het CLN3-eiwit verantwoordelijk is voor de verwijdering van GPDs uit het lysosoom. Een niet-werkend CLN3-eiwit veroorzaakt daardoor stapeling van GPDs.

Omdat de enorme stapeling van de GPDs in lysosomen in verband staat met een niet-werkend CLN3-eiwit, is het een voor de hand liggende gedachte dat GPDs goede biomarkers zouden kunnen zijn voor de ziekte van Batten. Biomarkers zijn organische stoffen die aan kunnen geven dat iemand ziek is, die kunnen voorspellen hoe ernstig een ziektebeloop zal zijn, of die laten zien of een behandeling werkt of niet. Helaas was er tot nu toe nog geen echt goede biomarker gevonden voor patiënten met de ziekte van Batten. Daarom hebben de onderzoekers ook onderzocht of GPDs in lichaamsvloeistof van patiënten voorkomen. Hierbij is aangetoond dat één specifieke GPD, glycerophosphoinositol, verhoogd voorkomt in ruggenmergvocht van patiënten met de ziekte van Batten. Dit ondersteunt de gedachte dat GPDs als biomarkers voor deze ziekte nuttig kunnen zijn.

Samenvattend:

• Een functie van het CLN3-eiwit is om de GPDs uit het lysosoom te verwijderen
• Omdat deze functie bekend is kan men nu gericht op CLN3 nieuwe therapeutische strategieën ontwikkelen
• GPDs zijn waarschijnlijk een goede biomarker waardoor de mogelijkheid groot is dat het verloop van een therapie nu vervolgd kan worden

Wat betekenen deze resultaten voor vervolgonderzoek en voor patiënten?

De resultaten van dit onderzoek zijn erg belangrijk om uiteenlopende redenen. Allereerst zijn de inzichten zo nieuw, dat het ook gevolgen heeft voor ander wetenschappelijk onderzoek. Er loopt natuurlijk veel onderzoek op het gebied van CLN3, waarbij er altijd bepaalde aannames moesten worden gemaakt over wat er precies verkeerd gaat in een cel en/ of de processen in die cel. Deze nieuwe inzichten maakt dat minder op aannames geleund hoeft te worden en meer op de feiten kan worden afgegaan. Het vergroot dus de kans dat bestaand onderzoek beter kan worden begrepen en toekomstig onderzoek meer gericht kan worden ondernomen.

Verder leiden de resultaten, zoals hierboven kort stond beschreven, tot hopelijk een goede biomarker zodat wereldwijd het verloop van de ziekte veel beter in beeld kan worden gebracht. Tot nu toe werd er, met name, vastgesteld hoe ver gevorderd de ziekte was aan de hand van allerlei testen. In Nederland kennen de meeste ouders wel de 6 minuten loop test die in het WKZ in Utrecht wordt toegepast. Dit is een voorbeeld om vast te stellen hoe goed een patiënt dat over een langere periode kan (blijven) doen. Maar in de praktijk is het erg moeilijk om aan de hand daarvan vast te stellen hoe ver de ziekte is, omdat er relatief weinig patiënten zijn (het is een zeldzame ziekte) met een enorme verscheidenheid in type uitval en wanneer die optreedt. Een meer biologische, objectief meetbare biomarker in de vorm van de GPD’s gaat waarschijnlijk een zuiverder beeld opleveren. En dat is weer van groot belang als er straks hopelijk behandelingen zijn; dan moeten artsen weten hoe ver gevorderd de ziekte is in verband met bijvoorbeeld doseringen.

Een ander belangrijk aspect van de resultaten is dat het een stap in de goede richting is om tot een behandeling te komen. Nu we weten wat de kern van het probleem is, kan er gerichter gekeken worden naar welke therapie het meest kansrijk is om die stapeling van GPD’s tegen te gaan. En dat dat op zo’n manier gebeurt, dat zij hun functie kunnen behouden. Naar alle waarschijnlijkheid gaat dat leiden tot een combinatie van behandelingen. Welke dat zijn, dat weten we helaas nog niet, maar men heeft wel al bepaalde ideeën daarover. De vervolgstap is dan ook dat wij als stichting, samen met andere stichtingen nu volop aansturen op vervolgonderzoek, dat moet gaan aantonen welke behandelingen een kans op succes gaan bieden. De stap daarna is om die beoogde behandelingen dan te gaan testen. Zoals gezegd, zover is het nog niet, maar de resultaten bieden voor het eerst de mogelijkheid om concreet stappen te gaan zetten.

Prof. Abu Remaileh gaat nu onderzoeken of GPDs ook aangetoond kunnen worden in lysosomen van bloedcellen van patiënten met de ziekte van Batten. Samen met zijn team blijft prof. Abu Remaileh dus actief op dit gebied en kijken wij als stichting of we met name vervolgonderzoek m.b.t. mogelijke behandelmethoden kunnen opstarten dan wel versnellen. We houden jullie daar uiteraard van op de hoogte via nieuwsbrieven en onze website!

We hebben geprobeerd deze moeilijke materie zo goed mogelijk uit te leggen, maar we kunnen ons voorstellen dat er nog vragen zijn. Als die er zijn dan kunt u die mailen naar info@beatbatten.nl dan sturen wij ze door naar onze wetenschappelijk adviseur Margriet Groot-Huisman.

* Het lysosoom is de recyclingfabriek van de cel: de afvalstoffen van de cel gaan het lysosoom binnen, worden afgebroken en in kleine stukjes uit het lysosoom verwijderd. Dit is een erg ingewikkeld proces want er zijn heel veel verschillende afvalstoffen, die allemaal op een specifieke manier afgebroken en afgevoerd moeten worden. Als er ook maar één schakel in het proces ontbreekt dan leidt dat tot een stapelingsziekte, zoals bijvoorbeeld de ziekte van Batten.